3 מולקולות אצטט שמקורן באצטיל קו אנזים A משמשות לסינתזת מולקולה אחת של בטא הידרוקסי בטא מתילגלוטרגיל קואנזים A - Beta hydroxyl – beta methylglutaryl – CoA. אנזים המפתח בתהליך הינו - HMG-CoA reductase הגורם להמרת מולקולת ה - בטא הידרוקסי בטא מתילגלוטרגיל קואנזים A למוולונאט .Mevalonate -
מוולונאט עוברת המרה למולקולות איזופרנים בתהליך בו מוספות למוולונאט קבוצות פוספט אורגני שמקורן ב - – ATPשתי מולקולות האיזופרן המתקבלות בתהליך הינן: איזופנטיל פירופוספט - Isopentenyl pyrophosphate ו- דימתילאליל פירופוספט - Dimethylallyl pyrophosphate.
שלבים במסלול המוולונאט
שלב ראשון – שתי יחידות אצטיל קואנזים - Acetyl-Co- A נדחסות על ידי האנזים אצטואצטיל קואנזים A תיולאז - Acetoacetyl-CoA thiolase ליצירת אצטואצטיל קו אנזים - Acetoacetyl-CoA. בתגובה זו "משתחררת" מולקולת קו אנזים A.
שלב שני - יחידת אצטיל קואנזים - Acetyl-Co- A נוספת נדחסת עם אצטואצטיל קואנזים - Acetoacetyl-CoA על ידי האנזים HMG-CoA synthase ליצירת 3 הידרוקסי מתילגלוטריל – 3 קואנזים A – 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA. בתגובה זו "נכנסת" מולקולת מים "ויוצאת" מולקולת קואנזים A.
שלב שלישי – 3 הידרוקסי מתילגלוטריל – 3 קואנזים - A עוברת חיזור על ידי האנזים - HMG-CoA reductase ליצירת מוולונאט – Mevalonate. בתגובה מחומצנות שתי מולקולת NADPH לשתי מולקולות +NADP.
שלב רביעי – מוולונאט – Mevalonate עוברת פוספורילציה בעמדה 5, על ידי האנזים מוולונאט 5 קינאז – Mevalonate-5-kinase, ליצירת Mevalonate-5-phosphate מקור קבוצת הפוספט הינו מולקולת ATP.
תרופות ממשפחת הסטטינים משמשות כאמצעי לעיכוב תחרותי של HMG-CoA reductase.
לתרופות אלו מבנה הדומה לסובסטרט של האנזים - HMG-CoA ויש ביכולתן להיקשר לאתר הפעיל של האנזים, לשתק את פעולתו ולמנוע את סינתזת המוולונט ובכך לקטוע את תהליך ייצור הכולסטרול. משפחת הסטטינים כוללת את התרופות: Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin ועוד.
שלב חמישי - מוולונאט 5 פוספט עוברת פוספורילציה על ידי האנזים פוספומוולונאט קינאז Phosphomevalonate kinase, ליצירת מוולונאט 5 פירופוספט - Mevalonate-5-pyrophosphate, מקור קבוצת הפוספט הינו מולקולת ATP.
שלב שישי – מוולונאט 5 פירופוספט - Mevalonate-5-pyrophosphate עוברת דקרבוקסיליציה על יד האנזים מוולונאט – 5 – פירופוספאט דקרבוקסילאז - Mevalonate-5-pyrophosphate decarboxylase, ליצירת איזונפטיל פירופוספט – Isopentenyl pyrophosphate, בתגובה זו משתתפת מולקולת ATP ובתהליך הקרבוקסיליציה "יוצאות" מולקולת פוספט PO4- ומולקולת פחמן דו חמצני – CO2.
מולקולת הסקוולן עוברת שינוי מרחבי – קיפול למבנה אשר מזכיר את השלד הפחמני הסטרואידי. האנזים סקוולן מונואיקסיגנאז – Squalene monooxygenase גורם להוספת אטוםחמצן וליצירת אפוקסיד. יצירת מבנה האפקוסיד גורמת להמרת מבנה הסקוולן למבנה טבעתי וליצירת לנוסטרול - Lanosterol.
שלב שביעי – מולקולת האיזונפטיל פירופוספט – Isopentenyl pyrophosphate עוברת איזומריזציה על ידי האנזים האיזונפטיל פירופוספט איזומראז - Isopentenyl pyrophosphate isomerase ליצירת מולקולת דימתילאליל פירופוספט - Dimethylallyl pyrophosphate.
שלב שמיני - איזונפטיל פירופוספט – Isopentenyl pyrophosphate ו - דימתילאליל פירופוספט - Dimethylallyl pyrophosphate נדחסות על ידי האנזים – גרניל פירופוספט סינתאז – Geranyl pyrophosphate synthase ליצירת גרניל פירופוספט – Geranyl pyrophosphate . בתגובה זו קבוצת פירופוספט "משתחררת".
שלב תשיעי – בשלב זה מתרחשת תגובה דומה לזו המתרחשת בשלב השמיני. מולקולת ה - גרניל פירופוספט – Geranyl pyrophosphate שנוצרה בשלב הקודם נדחסת על ידי האנזים פרנזיל פירופוספט סינתאז - Farnesyl pyrophosphate synthase, ביחד עם מולקולת איזונפטיל פירופוספט – Isopentenyl pyrophosphate ליצירת פרנזיל פירופוספט - Farnesyl pyrophosphate. בתגובה זו קבוצת פירופוספט "משתחררת".
פרנזיל פירופוספט - Farnesyl pyrophosphate הינו מטבוליט חשוב במסלול המוולונאט ומהווה צומת מטבולית ונקודת מוצא לייצור דוליקול - Dolichol, מולקולת הם מסוג A - Heme, קואנזים קיו – 10 – Ubiquinone וכן כחומר מוצא לפרנילציה - Prenylation ( תהליך בו נוספות קבוצות פרניל הידרופוביות למולקולות ) של חלבונים ומולקולות שונות.
ביספוספונטים – Bisphosphonates הינן תרופות המשמשות לטיפול באובדן צפיפות העצם - אוסטאופורוזיס ומחלות דומות. ביספוספונטים אשר מכילים חנקן - Nitrogenous bisphosphonates מעכבים את מסלול המוולונאט על ידי חסימת האנזיםfarnesyl diphosphate synthase (FPPS).
שלב עשירי – שתי מולקולות פרנזיל פירופוספט - Farnesyl pyrophosphate עוברות דחיסה והסרת קבוצות הפירופוספט על ידי האנזים סקוולן סינתאז - Squalene synthase, ליצירת מולקולה אחת של סקוולן - Squalene.
לאחר יצירתה, מולקולת הסקוולן עוברת שינוי מרחבי – קיפול למבנה אשר מזכיר את השלד הפחמני הסטרואידי. האנזים סקוולן מונואיקסיגנאז – Squalene monooxygenase גורם להוספת אטוםחמצן וליצירת אפוקסיד. יצירת מבנה האפקוסיד גורמת להמרת מבנה הסקוולן למבנה טבעתי וליצירת לנוסטרול - Lanosterol - המבנה הסטרואידי הראשון בתהליך ואבן המוצא לייצור כולסטרול ונגזרותיו.
מסלול חלופי למסלול המוולונאט – Non mevalonate pathway
מסלול המוולונאט, קיים בבעלי חיים, בארכיות ובחיידקים מסוימים. מסלול חלופי למסלול המוולונאט קיים בחיידקים, צמחים ופרוטוזואות – Non mevalonate pathway הידוע גם בשם - MEP/DOXP pathway.
מסלול המוולונאט, המכונה גם מסלול איזופרנואיד או מסלול HMG-CoA reductase הינו מסלול מטבולי חיוני הקיים בבעלי חיים, בארכיות ובחיידקים מסוימים. מטרת המסלול הינה ייצור שתי מולקולות בעלות חמישה אטומיפחמן - איזופנטניל פירופוספט (IPP) ודימתילאליל פירופוספט (DMAPP). איזופנטניל פירופוספט (IPP) ודימתילאליל פירופוספט משמשות לייצור טרפנואידים, כולסטרול, ויטמין K, קואנזים Q10 והורמונים סטרואידים.
