איקוסנואידים  - Eicosanoids הינם מטבוליטים של חומצות שומן ארוכות שרשרת רב בלתי רווי.
איקוזנואידים מהווים משפחה גדולה מאוד של תרכובות בעלות קשת רחבה במיוחד של
פעילות ביולוגית, הן בצמחים ובבעלי חיים.
 
חומר המוצא לייצור איקוסנואידים הינן חומצות שומן רב בלתי רוויות, רובן חומצות שומן מסוג אומגה 6 כגון החומצה ארכידונית - Arachidonic acid, חומצה אדרנית - Adrenic acid וחומצה דיהומו-גאמה לינולאית  - Dihomo-gamma-linolenic acid. מלבד חומצות שומן מסוג אומגה 6, ייצור איקוזנואידים מתקבל מהחומצה האיקוזופנטהאנואית – EPA, חומצת שומן מסוג אומגה 3 ומחומצה מידית - Mead acid, מסוג אומגה 9.












© כל הזכויות שמורות לבעלי האתר: ליאור שנהב. אין להעתיק, לשכפל, לפרסם, לצלם או לעשות שימוש כלשהו בתוכן עמוד זה, ללא אישור מראש בכתב מהנהלת האתר. אין להתייחס למידע באתר כאל עצה רפואית , כתחליף לעצה רפואית או כתחליף להתייעצות עם כל בעל מקצוע אחר. התוספים המתוארים אינם תרופות ואינם תחליף לתרופות. כל העושה במידע זה שימוש על מנת לטפל בעצמו או באדם אחר, עושה זאת על דעת עצמו ועל אחריותו בלבד!
משפחת האיקוזנואידים מונה מספר מטבוליטים כגון: פרוסטגלנדינים (PG), תרומבוקסנים (TX), לויקוטריאנים (LT) וליפוקסינים (LX). פרוסטגלנדינים קיבלו את שמם מאחר והתגלו לראשונה בבלוטת הערמונית, ייצור התרומבוקסנים התגלה לראשונה בטסיות הדם (תרומבוציטים) וייצור הלויקוטריאנים התגלה לראשונה בכדוריות דם לבנות - ליוקוציטים. שמם של הליפוקסינים ניתן להם מאחר ותהליך ייצורם מתווך על ידי האנזים ליפוקסיגנאז – lipoxygenase. 

הפרוסטגלנדינים והתרומבוקסנים הפעילים מבחינה ביולוגית הינם מסדרה 2 בגלל נוכחותם של שני קשרים כפולים פחמן-פחמן. הלויקוטריאנים השולטים הינם מסדרה 4 עקב נוכחותם של ארבעה קשרים כפולים פחמן-פחמן. עם זאת ישנם פרוסטגלנדינים וסדרת תרומבוקסנים חשובים מסדרה 1.
 
 

האיקוזנואידים משתתפים במספר רב של תהליכים ביולוגיים: בתהליך הדלקתי האיקוזנואידים משפיעים על עוצמת ומשך הכאב,  עליה בחום בגוף, רבייה (כולל השראת לידה), עיכוב הפרשת חומצת הקיבה, בוויסות לחץ הדם באמצעות התרחבות או התכווצות כלי דם, ועיכוב או הפעלה של הצמדות טסיות דם ויצירת קרישי דם.




ייצור איקוזנואידים מחומצה ארכידונית
בגוף, חומצות שומן, כולל חומצה ארכידונית, משולבות בעיקר בפוספוליפידים הממברניים: פוספטידילכולין, פוספטידיל-אתנול-אמין ופוספטידילאינוזיטול. שחרור  החומצה הארכידונית מהפוספוליפידים מתאפשר על ידי פעולתו של האנזים פוספוליפאז A2 .

לאחר שחרורה, החומצה הארכידונית נמצאת בתא כחומצת שומן חופשית. החומצה הארכידונית עשויה לעבור מספר מסלולים מטבוליים, אשר כל אחד מהם נשלט על ידי אנזימים שונים ובכל מסלול נוצרות נגזרות שונות של איקוזנואידים.
 


מטבוליזם של חומצה ארכידונית: מסלול הציקלואוקסיגנאז -   Cyclooxygenase - COX
חומצה ארכידונית ניתנת לחמצון באמצעות  אנזימים ממשפחת הציקלואוקסיגנאז – COX.
 
חמצון החומצה ארכידונית על ידי האנזים ציקלואוקסיגנאז מוביל להיווצרות פרוסטגלנדינים - PG 
ותרומבוקסנים  - TX.
 
לציקלואוקסיגנאז קיימים 3 סוגים או איזנוזימים:
סוגאו COX-1,  מיוצר בקיבה, כליות ובתרומבוציטים.
סוג II או COX-2, מיוצר בפיברובלסטים, מקרופאגים, כונדרוציטים, מוח, כליות, קיבה וברחם.
סוג III או COX-3, מיוצר בעיקר במוח.
 
פעולת האנזים ציקלואוקסיגנאז מהווה את הצומת המטבולית  הדרושה ליצירת פרוסטגלנדין H2 ולהיווצרותם של תרומבוקסנים ופרוסטגלנדינים. עיכוב האנזים ציקלואוקסיגנאז  על ידי תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, NSAID, יגרום להפחתת ייצור תרומבוקסנים ופרוסטגלנדינים וכתוצאה מכך יפחית את השפעתם הדלקתית.
ייצור פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית
ייצור תרומבוקסנים מחומצה ארכידונית
מטבוליזם של חומצה ארכידונית: מסלול הליפוקסיגנאז
החומצה הארכידונית עשויה לעבור מטבוליזם על ידי משפחת אנזימים מסוג ליפוקסיגנז.
קיימים מספר ליפוקסיגנזות אשר אינטראקציה עם כל אחד מהאנזימים מובילה לייצור מטבוליטים שונים.
5- ליפוקסיגנאז  5-lipoxygenase-- קיים בתאים שונים, נויטרופילים, אאוזינופילים, מונוציטים, מקרופאגים ותאי מאסט. 5- ליפוקסיגנאז מוביל ליצירת לויקוטריאנים LTA4, LTB4, אשר על ידי תוספת מולקולת גלוטתיון, הופכים לסוג מסוים של לויקוטריאנים המכונים לויקוטריאנים של ציסטניל- LTC4. ה- LTC4, על ידי אובדן של חומצה גלוטמית בהשפעת G-glutamyl-transferase, מתקבל LTD4 אשר עצמו הופך ל- LTE4 בהשפעת דיפפטידאז על ידי אובדן גליצין.

 
ייצור לויקוטריאנים מחומצה ארכידונית
ייצור ליפוקסינים מחומצה ארכידונית
15- ליפוקסינגאז -  15- lipoxygenase. קיים בתאין שונים, כגון: נויטרופילים, מונוציטים, איאוזונופילים, פיברובלסטים ותאי מערכת העיכול 15- ליפוקסינגאז מוביל ליצירת ליפוקסינים ואיאוקסינים.
ליפוקסינים ממלאים תפקיד חיוני בהפחתת פגיעה מוגזמת ברקמות על ידי דלקות כרוניות. הליפוקסינים מווסתים את פעילותם של תאים לבנים, כגון: נויטרופילים, מקרופאגים, תאי T ותאי B. ליפוקסינים מווסתים רמות של גורמי שעתוק שונים ועל ידי כך גורמים "לכיבוי" גנים דלקתיים רבים.

איאוקסינים מופרשים מתאי דם לבנים – איאוזנופילים ותאי מאסט. בחולי לימפומה מופרשים איאוקסינים מתאים בשם  -  Reed–Sternberg cells, אשר מקורם בתאי דם לבנים מסוג B.

איאוקסינים גורמים לחדירות כלי דם לנוזלים ואחראיים לגרימת בצקת – אחת מתסמיני התהליך הדלקתי.
ייצור איאוקסינים מחומצה ארכידונית
ייצור רזולבינים מחומצות שומן מסוג אומגה – 3
רזולבינים – Resolvins, משתייכים לתת משפחה בשם  - Specialized pro-resolving mediators – SPM, אשר כוללת מתווכים שומניים שונים כגון: פרוטקטינים -Protectins ו - מארזינים – Maresins. למשפחת ה – SPM מיוחסת השפעה  אנטי דלקתית ופעולתם באה לידי ביטוי בשלב בו התהליך הדלקתי מגיע לידי סיום.
המקור לייצור רזולבינים הינו חומצות שומן מסוג אומגה 3 – החומצה האיקוזופנטאנואית - Eicosapentaenoic acid – EPA, החומצה הדוקוסהקסאנואית - Docosahexaenoic acid – DHA והחומצה הדוקוספנטאנואית - Docosapentaenoic acid – DPA.
 
רזולבינים נמצאים בעת זו תחת מחקר בשל מעורבותם בתהליך הדלקתי ואפשרות לשימוש ברזולבינים כאמצעי לריפוי דלקות.



המקור לייצור רזולבינים מסדרה E הינה החומצה האיקוזופנטאנואית – Eicosapentaenoic acid – EPA. מסלול יצירת רזולבינים מסדרה E, מתקיים בתחילה בשני מסלולים מקבילים, על ידי שני אנזימי מפתח – הראשון אנזים ממשפחת ציטוכרום P-450 והשני ציקלואוקסיגנאז-אספירין.
 
רזולבינים מסדרה D מיוצרים מחומצת השומן הדוקוסהקסאנואית - EPA  Docosahexaenoic acid   על ידי שני מסלולים עיקריים, מקבילים בעלי מטבוליטים דומים המסלול הראשון בסדרה זו מתחיל על ידי האנזים 15 – ליפוקסיגנאז ואילו במסלול השני קיימות שתי דרכים אלטרנטיביות קיימות להמרת החומצה הדוקוסהקסאנואית - EPA  Docosahexaenoic acid לרזולבינים. EPA עשויה לעבור המרה על ידי אנזים ממשפחת ציטוכרום P-450 או על ידי ציקלואוקסיגנאז-אספירין. המטבוליטים הנוצרים במסלול זה דומים למסלול המתווך על ידי אנזימים ממשפחת הליפוקיגנאז, ההבדל הינו שהנגזרות הנוצרות הינן מסוג R בעמדה 17 ו – 7.
 
רזולבינים מסדרה T מיוצרים בטסיות דם בתגובה לחשיפה לאספירין או לאטורבסטטין – Atorvastatin. בטסיות הדם לאחר חשיפתם לתרופות הנ"ל, עוברת חומצות שומן מסוג אומגה 3 – דוקוספנטאנוית – DPA מטבוליזים, מטבוליט הבניים מעובד על ידי בתאים נויטרופילים, כנראה על ידי האנזים ארכידונט ליפוקיגנאז – 5 – Alox. 
 
איבר / תא השפעה
פרוסטגלנדין – PG
תרומבוקסן – TX

 
כלי דם כיווץ כלי דם PGF2, TXA2
  הרחבת כלי דם PGE, PGI2
     
טסיות דם מגבירי הצמדות TX
  מונעי הצמדות PGE, PGI2
     
סימפונות כיווץ PGF, TXA2
  הרחבה PGE, PGI2
     
מעי תחושת בחילה, שלשול PGE, PGF
     
קיבה הפחתת הפרשות קיבה PGE, PGI2
     
רחם כיווץ PGE, PGF
     
כליות הגברת דם PGE1, PGI2
 
איקוסנואידים השפעות פיזיולוגיות
פרוסטגלנדינים ותרומבוקסנים - השפעתם של פרוסטגלנדינים ותרומבוקסנים הינן מורכבות.
להלן טבלה אשר מסכמת את השפעתם על רקמות שונות בגוף האדם:

 
לויקוטריאנים –הלויקוטריאנים מעורבים בתגובות אסתמטיות ואלרגיות והשפעת מעצימה את התהליך הדלקתי. לחלק מהלויקוטריאנים כמו LTB4 השפעה כימוטקטית על נויטרופילים נודדים – גורמים לנדידת נויטרופילים למקום הדלקת. לרקמה. בנוסף לויקוטריאנים גורמים להיצרות הסימפונות, הגברת חדירות כלי הדם וייצור ריר בדרכי הנשימה והצטברותו.
 
תפקיד הלויקוטריאנים
הגירת תאי הדם הלבנים
לויקוטריאן B4 מגייס תאי דם לבנים: נויטרופילים, תאי CD4 + T ותאי CD8 + לאתרי דלקת על ידי קישור לקולטן BLT1.
בתגובה לזיהומים ותגובות אלרגיות, תאי מאסט משחררים לויקוטריאנים, המושכים תאי דם לבנים נויטרופילים ותאי CD8 + T לאזורים הפגועים.
 
הגנה אנטי-מיקרוביאלית
בתאי דם לבנים אנושיים, לויקוטריאן B4 מגרה את הייצור של מולקולות בעלות השפעות אנטי-מיקרוביאליות עוצמתיות כגון: .α-defensins
 
לויקוטריאן B4   מגביר את פעולת הפגוציטוזה – בליעת חיידקים ווירוסים על ידי תאים לבנים – על ידי קישור לקולטן בתאין הלבנים וכן על ידי דיכוי פעולתו פרוסטגלנדין E2 בחסימת פעולת הפגוציטוזה.
 
תפקיד לויקוטריאנים של ציסטיניל - Cysteinyl-leukotrienes
לויקוטריאנים של ציסטיניל -  LTC4, LTD4, LTE4  ידועים בהשפעתם העוצמתית על החמרת תסמיני האסטמה עלי ידי גרימת היצרות דרכי הנשימה, הגברת ייצור הריר וקידום דלקת ריאות.
 
ייצור ציטוקינים
לויקוטריאנים LTD4 ו- LTE4 גורמים לשחרור של אינטרלאוקין - IL-4   על ידי אאוזינופילים - תאי דם לבנים הנלחמים בזיהומים נגיפיים וטפיליים וגורמים לתסמינים אלרגיים.
לויקוטריאנים LTC4, LTE4, גורמים לשחרור  ציטוקינים שונים כולל IL-5 ו- TNF-α מתאי מאסט - תאים דם לבנים המעורבים בתגובות אלרגיות.

 
ליפוקסינים ואיאוקסינים
לליפוקסינים מיוחסת השפעה נוגדת דלקת.
מאחר וליפוקסינים משפיעים על מספר תאים ורקמות השפעתם הביולוגית מגוונת:
תאי דם לבנים:
נויטרופילים – Neutrophils - מונעים הגירת תאים, מונעים ייצור רדיקלים חופשיים  - יוני סופר אוקסיד, מונעים ייצור תאים לבנים מסוג CD11b / CD18 מווסתים ייצור סלקטין.
מונוציטים – Monocytes - מגבירים הגירת תאים מבלי להגביר ציטוטוקסיות.
איאוזונופילים – Eosinophils - מונעים הגירת תאים.
תאי הרג טבעיים - Natural killer cells - מונעים ציטוטקסיות.
תאי מערכת העיכול – Enterocytes – מונעים ייצור TNF-α ואינטרלאוקין -8.
פיברובלסטים – Fibroblasts – מונעים ייצור אינטרלאוקין בטא - 1, אינטרלאוקין – 6, אינטרלאוקין – 8 ו - MMP-3 - Matrix metalloproteinase-3.
עורק הריאה וסימפונות – גורמים להתרחבות ומונעים כיווץ על ידי עיכוב פעולת פרוסטגלנדין F2 , אנדותלין ולויקוטריאנים.

איאוקסינים מופרשים מתאי דם לבנים – איאוזנופילים ותאי מאסט. בחולי לימפומה מופרשים איאוקסינים מתאים בשם  -  Reed–Sternberg cells, אשר מקורם בתאי דם לבנים מסוג B.

איאוקסינים גורמים לחדירות כלי דם לנוזלים ואחראיים לגרימת בצקת – אחת מתסמיני התהליך הדלקתי.


רזולבינים
תפקיד הרזולבינים והשפעתם על סיום התהליך הדלקתי נמצא תחת מחקר. ההשפעות הפיזיולוגיות המשוערות של רזולבינים כוללות:
• דיכוי הסננת תאי דם לבנים למקום הדלקת.
• הגברת פאגוציטוזה של מקרופאגים – השפעה על פינוי שאריות תאי דם לבנים, רקמות פגומות וחיידקים.
• השפעה על ביטוי גנים וייצור חלבונים אשר קשורים לסיום התהליך הדלקתי.
• הפחתת תחושת כאב.
איקוסנואידים והתהליך הדלקתי
התהליך הדלקת הכרוני מוכר כמרכיב מאחד במחלות כרוניות רבות הכוללות מחלות כלי דם, תסמונת מטבולית, מחלות נוירולוגיות ורבות אחרות. דלקת נוצרת בתגובה לנזק לרקמה על ידי מספר גורמים בניהם: טראומה ופלישה מיקרוביאלית.
השלב הראשון של התהליך נקרא השלב האקוטי וחשיבותו רבה בהגנה על הרקמה הפגועה. בשלב זה  למתווכים ליפידים ממשפחת  האיקוזנואידים כגון: פרוסטגלנדינים, תרומבוקסנים ולויקוטריאנים המיוצרים מחומצת השומן הארכידונית תפקידים קריטיים.
אינטראקציות בין פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים וציטוקינים פרו-דלקתיים מגבירים את הדלקת, על ידי גיוס תאי דם לבנים אשר מבצעים השמדת פולשים מיקרוביאלים ובליעת רקמות מתות, והרחבת כלי דם אשר מאפשרת תנועה מהירה יותר של תאי הדם הלבנים וחומרי בנייה לרקמות הפגועות.
 
לאחר סיום התהליך הדלקתי האקוטי, יש חשיבות בהתחלת תהליכים לסיום התהליך הדלקתי - Resolution, שכן תהליך דלקתי כרוני עשוי למעשה לפגוע ברקמה הפגועה ולגרום לייצור חלבונים דלקתיים אשר השפעתם הנרחבת מזיקה לגוף האדם.
עם זיהוי מתווכים ליפידים אשר מיוצרים מחומצות שומן חיוניות מסוג אומגה 3, עולות ראיות כי תהליך סיומה של הדלקת האקוטית עשוי להיות תהליך פעיל ומתוכנן ולא תהליך פסיבי, כפי שהונך בעבר. לחומצות השומן מסוג אומגה 3 EPA ו- DHA, ישנן תכונות אנטי-דלקתיות הנובעות מתחרות  בחומצה ארכידונית  - צמצום יצירת  האיקוזנואידים הפרו-דלקתיים ויצירת מתווכים כגון רזולבינים אשר מסייעים לסיום התהליך הדלקתי.  
 
בעוד שבשלב הדלקת האקוטית מתווכים ליפידים כגון לויקוטריאנים ופרוסטגלנדינים יחד עם ציטוקינים רבים, כימוקינים ורכיבים משלימים מעוררים נדידת תאים לבנים אל מקום הדלקת, הרי שהאירועים העיקריים בשלב סיום התהליך הדלקתי הינם הפסקת נדידת תאים לבנים נויטרופילים למקום הדלקת, הגברת פעולת הפגוציטוזה של תאים מקרופאגים, ייצור אינטרלאוקין – IL-12, כיווץ כלי דם והפחתת הצמדות טסיות דם.  


החלפת מזונות עשירים בחומצה ארכידונית, המצויה בבשרים, על ידי מזונות עשירים בחומצות שומן מסוג אומגה 3, כגון דגי ים צפוניים, אגוזי מלך, זרעי פשתן וצ'יה, שמן נר הלילה עשויה לשפר יכולת האדם להתמודד עם תהליכים דלקתיים כרוניים ולהחיש את סיומו של התהליך הדלקתי הכרוני.
 

מושגים

איקוסנואידים - Eicosanoids

לפגישת היכרות ללא
התחייבות וללא תשלום