ארטמיסינין הידועה גם בשם קינגאשו, והתרופות שנגזרות ממנה, הינן תרופות לטיפול במלריה.
טרפנואידים נמצאים בשימוש בתחום תעשיית המזון, התרופות, הקוסמטיקה, ייצור הורמונים ועוד.
ייצור טרפנואידים
ייצור טרפנואידים מחייב שימוש באיזופנטניל פירופוספט (IPP) ודימתילאליל פירופוספט (DMAPP).
איזופנטניל פירופוספט ודימתילאליל פירופוספט מיוצרות בשני מסלולים – מסלול המוולונאט - Mevalonate pathway ומסלול חלופי למסלול המוולונאט – Non mevalonate pathway.
המסלול חלופילמסלול המוולונאט – Non mevalonate pathway הידוע גם בשם - MEP/DOXP pathway קיים בחיידקים, צמחים ופרוטוזואות שונות.
לאחר קבלתן, יחידות האיזונפטיל פירופוספט – Isopentenyl pyrophosphate ו - דימתילאליל פירופוספט - Dimethylallyl pyrophosphate מהוות חומר מוצא לייצורהמיטרפנואידים – Hemiterpenoids. בהמשך דרכן המטבולית, איזונפטיל פירופוספט ודימתילאליל פירופוספט נדחסות על ידי האנזים – גרניל פירופוספט סינתאז – Geranyl pyrophosphate synthase ליצירת גרניל פירופוספט – Geranyl pyrophosphate, אשר מהווה חומר מוצא לייצור מונוטרפנואידים – Monoterpenoids.
בהמשך המסלול נדחסות מולקולות איזונפטיל פירופוספט נוספות ומתבצעת הארכת השרשרת ויצירת מטבולטים נוספים כגון - פרנזיל פירופוספט - Farnesyl pyrophosphate אשר מהווה חומר מוצא לייצור ססקוויטרפנים – Sesquiterpenes, גרנילגרניל פירופוספט – Geranylgeranyl purophosphate המהווה חומר מוצא לייצור דיטרפנואידים – Diterpenoids, טטרהטרפנואידים – Tetraterpenoids. מולקולת הגרניל פרנזיל פירופוספט הנוצרת בתהליך מהווה חומר מוצא לייצור פוליטרפנואידים – Polyterpenoids.
סוגי טרפנואידים
שם
יחידות איזופרן
מספר אטומי פחמן
המטרפנואידים – Hemiterpenoids
1
5
מונוטרפנואידים - Monoterpenoids
2
10
ססקוויטרפנואידים - Sesquiterpenoids
3
15
דיטרפנואידים - Diterpenoids
4
20
ססטרטרפנואידים - Sesterterpenoids
5
25
טריטרפנואידים - Triterpenoids
6
30
טטרטרפנואידים - Tetraterpenoids
8
40
פוליטרפנואידים - Polyterpenoid
>8
>40
סיווג טרפנואידים
משפחת הטרפנואידים הינה משפחה מגוונת בעלת סוגים שונים של טרפנואידים, אשר באופן בסיסי ביותר נבדלים על פי דרגת מורכבות מבניהם. היחידה הבסיסית אשר ממנה מורכבים טרפנואידים הינה איזופרן – Isoprene.
הטרפנואידים הבסיסייםביותר הינם ההמיטרפנואידים – Hemiterpenoids, אשר בנויים מיחידת איזופן אחת. טרפנואידים עשויים להכין מספר רב ומשתנה של יחידות איזופרן.
המיטרפנואידים – Hemiterpenoids המיטרפנואידים הינם הטרפנואידים הפשוטים ביותר, אשר בנויים מיחידת איזופרן אחת. מספר האגליקונים הידועים הינו פחות מ 100. רובם מופיעים כשמנים, ובעיקר אינם מסיסים במים, אך מעט המיטרפינואידים אשר קשורים למולקולות סוכרים מסיסם במים.
ההמיטרפינואיד הידוע ביותר הוא איזופרן, היחידה הבסיסית של כל הטרפנואידים.
טרפנים -שייכים למשפחת השומנים ומוגדרים כמטבוליטים משניים אשר בנוייםמיחידות איזופרן. שינויים כגון חמצון או סידור מחדש של טרפנים מייצר את הטרפנואידים הקשורים. טרפנואידים הינם נגזרות מחומצנות של טרפנים כגון אלדהידים, קטונים, אלכוהולים, חומצות, אתרים ואסתרים.
טרפנואידים מייצגים את הקבוצה הוותיקה ביותר של מולקולות אורגניות המיוצרות על ידי צמחים והינם ככל הנראה הקבוצה הנפוצה ביותר של חומרים טבעיים. יותר מ- 80,000 טרפנואידים בודדו הן מצמחים יבשתיים והן מפטריות. עד היום מתגלים מדי שנה טרפנואידים חדשים. באופן כללי ניתן לחלק טרפנואידים לארבע קבוצות תרכובות לפחות, הכוללות: טרפנים אמיתיים, סטרואידים, ספונינים וגליקוזידים לבביים. מאחר והטרפנואידים נגזרים מטרפנים, במאמר זה יש להתייחס למושגים אלו כאל קבוצה אחת.
רוב הטרפנואידים פעילים ביולוגית ומשמשים לטיפול במחלות רבות. טרפנואידים רבים עיכבו תאים סרטניים אנושיים שונים ומשמשים כתרופות נגד סרטן, פאקליטקסל - טאקסול הינה תרופה כימותרפית הניתנת לטיפול בסוגים מסוימים של סרטן.
מונוטרפנואידים - Monoterpenoids מונוטרפנואידים מורכבים משתי יחידות איזופרן ומעשרה אטומיפחמן. המולקולותהעיקריות המהוות כ -90% מ- נפח שמנים אתריים ותורמים לריח הספציפי של צמחים שונים. מונוטרפנואידים בנויים מ - 30 שלדים מבניים שונים, אך ניתן לסווג מבנים אלו למונוטרפנואידים אציקליים – ללא מבנה טבעתי, מונוטרפנואידים ציקליים – בעלי מבנה טבעתי ומונוטרפנואידים ביציקליים – בעלי מבנים המכילים שתי טבעות.
רוב המונוטרפנואידים פעילים ביולוגית ובעלי תפקידים אקולוגיים רבים, כולל תכונותאנטי-מיקרוביאליות רחבות, בעלי תפקיד בהגנה על הצומח - הרתעת אוכלי עשב ומשיכת חרקים מאביקים. מונוטרפנואידים עשויים לעבור שינויים מבניים רבים ומגוונים ובכך לייצר מגוון ביולוגי נרחב – להלן דוגמה לסוגים שונים של מונוטרפנואידים ממשפחת הנענע – Mint:
מונוטרפנואידים הינן מולקולות נדיפות בעלי ניחוח מורגש. בשל תכונה זו משתמשים במונוטרפנואידים כתוספי מזון המקנים למזון טעם ייחודי, בתעשיית הקוסמטיקה והבשמים ומוצרי היגיינה.
מונוטרפנואידים מוכרים:
מנטול - Menthol מונוטרפנואיד המיוצר באופן סינטטי על ידי הידרוגנציה של תימול – Thymol, מנתון – Menthone ו – פולגון - Pulegone או על ידי מיצוי משמן אתרי של נענע.
חלק משימושיו של המנטול כוללים:
• שימוש כמרכיב במשחות אנטי דלקתיות – כגון וולטרן, בשילוב קמפור, שמן אקליפטוס או קפסאיצין לשם שיכוך כאב מקומי.
• במוצרי אפטרשייב כדי להקל על צריבת גילוח.
• כחומר טעם במזונות כגון מסטיקים וממתקים.
• כחומר אשר מפחית כיווץ שרירים חלקים.
• בחלק ממוצרי טיפוח כגון מרככי שיער, המבוססים על מרכיבים טבעיים.
• במוצרי היגיינת הפה כגון: משחת שיניים, מי פה ותרסיסים.
• מוצרים ללא מרשם להקלה לטווח קצר בכאב גרון קל וגירוי בפה או בגרון, כגון: סירופ ותרופות לשיעול.
חלק משימושיו של הלימונן כוללים:
• שימוש כניחוח בבשמים, מוצרי אמבטיה ומוצרי קוסמטיקה וטיפוח שונים. מוצרים ביתיים אשר מכילים לימונן כוללים סבונים, שמפו, קרמים, בשמים, חומרי ניקוי כביסה ומטהרי אוויר.
• כמרכיב במוצרי ניקוי, כגון חומרי ניקוי ידיים לשם הקניית ניחוח לימוני.
• כתוסף מזון, כחומר משפר טעם אשר מסווה את הטעם המר של אלקלואידים.
• כקוטל חרקים שונים.
• לימונן נמכר כתוסף תזונה בשל תכונותיו האנטי-דלקתיות, נוגדות החמצון, כמפחית סיכון לחלות בסרטן ובמחלות לב. עם זאת, מרבית המחקרים נערכו במבחנות או בבעלי חיים ועדיין חסר מידע תפקיד הלימונן בבריאות האדם ובמניעת מחלות.
מירקן – Myrcene מונוטרפן טבעי אשר מהווה מרכיב משמעותי בשמן האתרי של מספר צמחים, כגון: קנאביס, ער אציל - Laurus nobilis וכשות - Hops. מירקן נמצא באופן טבעי בצמחיםנוספים כגון: עשב לימון, ורבנה, מנגו ו-הל – Cardamom. מקור שמו של המירקן קשור לעובדה שניתן לייצרו באופן חצי סינתטי מצמח בשם מירסיה – myrcia. לשם ייצור סינתתי של מירקן לרוב נעשה שימוש בבטא פינן - beta-pinene - מונוטרפן אשר נמצא בשרף של עצי אורן .
פינן – Pinene פינן הינו מונוטרפנואיד אשר מהווה מרכיב חשוב בשרף של עצי אורן ובשרפים של עציםמחטניים רבים אחרים. קיימים שני איזומרים מבניים של פינן הנמצאים בטבע: אלפא פינן ובטא פינן. אלפא-פינן נפוץ יותר בקנאביס והינו הטרפנואיד הנפוץ ביותר בטבע. מלבד עצים מחטניים, פינן נמצא בבזיליקום, רוזמרין, פטרוזיליה, צנוברים, לימון וקליפת תפוז ובשמנים האתרים אשר מתקבלים ממזונות אלו.
חלק משימושיו של הפינן כוללים: • מהווה חומר מוצא לייצר תרכובות שונות, בעלות ניחוחות שונים בתעשיית הבשמים.
• משמש כחומר דוחה חרקים.
• מחקרים בתנאי מעבדה ובחיות מצביעים על השפעה אנטידלקתית, אנטי סרטנית והשפעה מגינה על מערכת העצבים. כמרכיב בצמח הקנאביס, לפינן ישנה השפעה נוגדת דיכאון.
קמפור – Camphor קמפורהינו מונוטרפנואיד אשר נמצא בעץ קינמון קמפורי – Cinnamomum camphora, בעלי רוזמרין, טיונית החולות – Heterotheca. קמפור ניתן לייצור מטרפנטין – Turpentine.
חלק משימושיו של הקמפור כוללים: • משמש כמרכיב בקרמים ומשחות למריחה על העור, לשם הרגעתו ולשם הקלה על כאבי מפרקים ודלקות.
• משמש דרך הינהלציה לטיפול בשיעול והפחתת גודש במערכת הנשימה.
• משמש כחומר דוחה חרקים.
ססקוויטרפנואידים הינם טרפנואידים אשר מורכבים משלוש יחידות איזופרן ו - 15 אטומי פחמן. מבנה הססקוויטרפנואידים מגוון, קיימים ססקוויטרפנואידים בעלי מבנה ליניארי – ללא מבנה טבעתי, מבנה טבעתי, מבנה דו טבעתי, תלת טבעתי וטריציקלי. ססקוויטרפנואידים עשויים להיות בנויים ממבנה טבעת לקטון.
ססקוויטרפנואידים ומונוטרפנים, הינם מרכיבים חשובים בשמנים אתרים בצמחים והקבוצה המגוונת ביותר של איזופרנואידים. בצמחים ססקוויטרפנואידים מתפקדיםכפרומונים והורמונים - juvenile hormones. לקטונים ססקוויטרפנים - Sesquiterpene lactones, הינם ססקוויטרפנים בעלי טבעת לקטון. ססקוויטרפנים אלו מהווים קבוצה גדולה של טרפנואידים בעלי מגוון רחב של פעילויות ביולוגיות. במחקרים שנעשו בעיקר בחיות ובתרביות תאים במעבדה נצפו שלל השפעות פיזיולוגיות, וכמה מהן כבר זמינות בשוק התרופות, כגון ארטמיסינין.
קאמזולן – Chamazulene
קאמזולן אינו ססקוויטרפן, אך מאחר וחומר זה שייך למשפחת האזולן – Azulene שמקורה ממשפחת הססקוויטרפנים, נכלל הקאמזולן כססקוויטרפן. קאמזולן נמצא בצמחים שונים כגון: קמומליל, לענת האבסינת - Artemisia absinthium ו – אכילאה - Achillea millefolium.
קאמזולן נחקר בעיקר בשל תכונותיו כנוגד חמצון. מחקרים בבני אדם הראו יכולת עיכובלויקוטריאן B4 ומחקרים בחיות מעבדה הראו יכולת עיכוב ליפואוקיגנאז – 5 - LOX.
טומנטוזין – Tomentosin
טומנטוזין הינו לקטון ססקיטרפן טבעי שמקורו מטיון דביק- Inula viscosa., טומנטוזיןנחקר בשל השפעותיו המדכאות שגשוג תאים סרטניים. השפעותין של הטומנטוזין כוללות קיצור טלומרים בתאים סרטניים. כמו כן נצפתה השפעה על ייצור מתווכים דלקתיים כגון פרוסטגלנדין PGE2 על ידי עיכוב ציקלואוקסיגנאז – 2.
סנטמארין – Santamarine
סנטמארין הינו לקטון ססקיטרפן טבעי שנמצא בצמח - Saussurea lappa. בתרביות תאים במעבדה, התגלה כי סנטמארין מעכב את יצירת ניטריק אוקסיד – NO וציקלואוקסיגנאז – 2 Tumor Necrosis Factor Alpha, Cox ופרוסטגלנדין E2.
סינרופיקרין – Cynaropicrin סינרופיקרין הינו לקטון ססקיטרפן טבעי שנמצא בעלי הארטישוק – Artichoke. מחקריםבתרביות תאים של בעלי חיים הראו שלסינרופיקרין ישנה פעילות אנטי וירלית כנגד וירוס הפטיטיס C, פעילות נוגדת דלקת על ידי עיכוב יצירת Tumor Necrosis Factor Alpha, פעילות נוגדת טפילים וכן פעילות מקלה על בעיות עיכול בקיבה, בבני אדם.
דיטרפנים - Diterpenes ודיטרפנואידים – Diterpenoids דיטרפנים ודיטרפנואידים הינם תרכובות אשר בנויות מארבע יחידות איזופרן ו – 20 אטומיפחמן. דיטרפנים ודיטרפנואידים מיוצרים על ידי צמחים, בעלי חיים ופטריות. לדיטרפנואידים מיוחסות פעילויות ביולוגיות משמעותיות, כגון: פעילויות אנטי דלקתיות, אנטי מיקרוביאליות, אנטי סרטניות ופטרייתית. לחלק מהדיטרפנים ישנה השפעה על תפקוד לב וכלי דם, כגון גרייאנוטוקסין - Grayanotoxin, פורסקולין - forskolin ואלגנולון - , eleganolone. דיטרפנים ודיטרפנואידים בנויים ממספר שלדים כגון: תרכובות אציקליות – ללא טבעות, מונוציקליות – בעלות טבעת אחת, דיציקליות – בעלות שתי טבעות, טריציקליות – בעלות שלוש טבעות, טטרהציקליות – בעלות ארבע טבעות ומקרוציקליות – בעלות טבעות מאוחות.
טנשימון - I – Tanshinone טנשימון – I הינו אחד מקבוצת הדיטרפנואידים אשר נמצאים בצמח המרווה הסינית - Salvia Miltiorrhiza red sage. לקבוצת תרכובות אלו מיוחסות תכונות נוגדות דלקת, נוגדות חמצון וכן תכונות אנטי סרטניות.
קפסטול – Cafestol ו – קוואול – Kahweol. קפסטול וקוואול הינם דיטרפנים שמקורם בפולי קפה. דיטרפנים אלו יוצרים אסטרים עם חומצות שומן, בעיקר עם החומצה הפלמיטית והלינולאית. ריכוז הקפסטול והקוואול בשמן שמקורו בפולי קפה גבוה, עד כ – 18% אסטרים דיטרפנים. ההבדל היחיד בין קפסטול לקוהווול הינו קשר כפול נוסף הקיים בטבעת השנייה של הקהוואול. טרפנים אלו עשויים לגרום לעליה ברמת הכולסטרול בדם בבני אדם.
סטיביול – Steviol סטיביול הינו דיטרפנואיד אשר נמצא בצמח הסטיביה - Stevia rebaudiana. כאשר מולקלות של גלוקוז נקשרות לסטיביול, נוצרים גליקוזידים – סטיביוזידים - Stevioside, אשר מקנים לעלי הצמח את טעמם המתוק.
גיברלין – A1 Gibberellin גיברלין – A1 הינו הורמון צמחי מקבוצת הגיברלינים. גיברלינים הינם הורמונים צמחיים אשר מווסתים את תהליכי התפתחות השונים בצמח, כגון: נביטה, התארכות גזע, פריחה, התפתחות פרחים ועצירה בצמיחה.
ססטרטרפנים - Sesterterpenes ו - ססטרטרפנואידים - Sesterterpenoids
ססטרטרפנים ו - ססטרטרפנואידים בנויים מחמש יחידות איזופרן ומ – 25 אטומיפחמן. טרפנים אלו נדירים יחסית ובודדו לראשונה מפטריות, חזזיות, צמחים שונים, חרקים ואורגניזמים ימיים שונים, במיוחד ספוגים. לססטרטרפנים וססטרטרפנואידים תכונות שונות כגון: פעילויות אנטי דלקתיות, ציטוטוקסיות, אנטי סרטניות, מיקרוביאליות.
טריטרפנים – Triterpene וטריטרפנואידים – Triterpenoids טריטרפנים וטריטרפנואידים בנויים משש יחידות איזופרן ו -30 אטומיפחמן ומיוצרים על ידי בעלי חיים, צמחים ופטריות. טריטרפן חשוב במשפחה זו הינו הסקוולן – Squalene, חומרהמוצא לייצור כולסטרול ונגזרות הסטרואידים. טריטרפנואידים בנויים ממספר שלדים כגון: תרכובות אציקליות – ללא טבעות, טטרהציקליות – בעלות ארבע טבעות ופנטציקליות – בעלות חמש טבעות.
חומצה גליצריטינית - Glycyrrhetinic acid.
חומצה גליצריטינית הינה טריטרפנואיד אשר נמצא בצמח השוש הקרח - Glycyrrhiza glabra, אשר מוכר יותר בשם ליקוריץ – Liquorice. חומצה גליצריטינית מעכבת את האנזימים 15-הידרוקספרוסטגלנדין דהידרוגנאז - 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase ודלתא-13-פרוסטגלנדין - delta-13-prostaglandi.
היות ואנזימים אלו קשורים בהמרת פרוסטגלנדינים PGE-2 ו- PGF-2α לנגזרותיהם הלא פעילות, הרי שבהשפעת החומצה הגליצריטינית, רמת פרוסטגלינדינים ברקמות הרלוונטיות תעלה. פרוסטגלנדינים PGE-2 ו- PGF-2α גורמים בין השאר, להפחתה בהפרשת חומצת הקיבה ולשגשוג תאי רירית הקיבה. בעקבות השפעות אלו ברפואה העממית נעשה שימוש בליקוריץ, אשר מכיל את החומצה הגליצריטינית לטיפול בכיב קיבה.
מבנה החומצה הגליצריטיניתדומה למבנה הקורטיזון – Cortisone, הורמון סטרואידי בעל פעילות נוגדת דלקת. בשל עובדה זו, קיימת סברה שזהו המקור לפעילות האנטי דלקתית של החומצה הגליצריטינית.
ספונינים טריטרפנים ספונינים הינם מרכיבים גליקוזידיים, הנפוצים מאד בטבע. לעיתים קרובות הם מצויים בצמחים בריכוז גבוה, בהשוואה למרכיבים אחרים. בצמחים מסוימים ריכוז הספוניניםמגיע ל-30%. הספונינים משתתפים בהגנה על הצמח מפני חרקים ופטריות. ספונינים בנויים משני חלקים – חלק הידרופובי – מולקולת טריטרפן הבנוי מ-30 אטומיפחמן, או סטרואיד הכולל 27 אטומיפחמן, אשר מכונה – אגליקון, החלק השני הינו מולקולת - סוכר - חלק הידרופילי. בשל כך לספנונינים תכונה אמיפיפילית. שמם של הספונינים ניתן להם בשל העובדה שבתמיסות מימיות גורמים הספונינים ליצירת קצף, תגובה המזכירה סבון.
סויה אספוגנול B - Soyasapogenol B
סויה אספוגנול B הינו ספונין טריטרפן השייך למשפחת הטריטרפינים האוליאניים. סויה אספוגנול B נמצא בפולי שעועית סויה. לסויה אספוגנול B תפקודים ביולוגיים באיתות תאים, תקינות ויציבות ממברנות. כמו כן לסויה אספוגנול B עשויה להיות השפעה היפכולסטרולמית. בתמונה מוצגת מולקולת האגליקון.
טטרהטרפנים - Tetraterpenes ו - טטרהטרפנואידים – Tetraterpenoids טטרהטרפנים ו – טטרהטרפנואידים בנויים משמונה יחידות איזופרן ו – 40 אטומיפחמן.
קרוטנואידים - פיגמנטים צמחיים צהובים, כתומים או אדומים הינם מסווגים טטרהטרפנים.
הטטהרטרפן החשוב והמצוי ביותר הינו בטא קרוטן, הפיגמנט הצהוב העיקרי של הגזר. לבטא קרוטן ישנה חשיבות תזונתית מכיוון שבניתוק המולקולה בנקודת הסימטריהמתקבלת מולקולת ויטמין A. תפקידם של ויטמין A ומולקולות טרפנואיד קשורים מבנית בסינתזת הפיגמנטים בעין לראיה.
מלבד בטא קרוטן, קרוטנואידים שונים יכולים להוות מקור ליצירת ויטמין A ביחסים שונים.
יחס RAE לכמות בטא קרוטן ורטינואידים המתקבלים מתוספי תזונה
מקור
כמות
המרה לרטינול
יחס RAE
תוסף ויטמין A
1 מק"ג
1 מק"ג
1:1
תוסף בטא קרוטן
2 מק"ג
1 מק"ג
2:1
בטא קרוטן מהמזון
12 מק"ג
1 מק"ג
12:1
אלפא קרוטן מהמזון
24 מק"ג
1 מק"ג
24:1
בטא קריפטוקסנטין מהמזון
24 מק"ג
1 מק"ג
24:1
פוליטרפנים - Polyterpenes פוליטרפניםמורכבים משרשראות ארוכות של יחידות איזופרן רבות. גומי טבעי מורכב מפוליאיזופרן שבו הקשרים הכפולים הינם מסוג ציס- cis.
לימונן – Limonene
מונוטרפן טבעי, מהווה המרכיב העיקרי בשמן קליפות פרי הדר, שרפים ארומטיים של עצים מחטניים וצמחים רבים נוספים. לימונן תורם לריח האופייני של קליפת התפוז ופירות הדר אחרים.
חלק משימושיו של המירקן כוללים:
• משמש חומר ביניים חשוב בתעשיית הבשמים. לעתים רחוקות משתמשים במירקן ישירות. מאחר ומירקן אינו יציב באוויר. מירקן משמש כחומר מוצא להכנת חומרי טעם וריח, כגון: מנטול, ציטראל, גרניול, נרול ולינולול. באוקטובר 2018, ה- FDA האמריקני אסר את השימוש במירקן כתוסף מזון המשמש להקניית טעם.
• מירקן מקנה לבירה את טעמה הייחודי.
• במחקרים שנעשו בתנאי מעבדה ולא על בני אדם באופן ישיר נצפתה השפעה אנטי דלקתית, אנטי סרטנית ונוגדת חמצון.
